1. 耳聋简介

在每1000个新生儿中有1-3个耳聋患儿，绝大部分为遗传学耳聋。遗传性耳聋疾病的遗传方式包括常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传、线粒体遗传以及伴性遗传。

根据遗传性耳聋除听力损失外是否存在其他表型，将耳聋分为综合征型耳聋 （syndromic hearing loss，SHL） 和非综合征型耳聋 （non-syndromic hearing loss，NSHL），其中非综合征型耳聋表现为单纯的听力障碍，占遗传性耳聋的70%左右；综合征型耳聋多数除耳聋外伴有其他的症状（主要有Pendred综合征，Usher综合征，Waardenburg综合征等），占遗传性耳聋的30%左右。

遗传学耳聋基因检测通常是采集DNA样本，中国人群常见的耳聋致病基因GJB2、GJB3、SLC26A4、MT-RNR1。

部分携带SLC26A4耳聋致病基因的患儿，出生时听力正常，但随着年龄的增长，会出现耳聋的表型（大多在学龄前发病），轻度的头部外伤即可诱发或加重耳聋症状。尽早进行耳聋基因筛查，进行提前干预会避免或减缓耳聋症状。

携带MT-RNR1致病基因的患者对氨基糖苷类抗生素药物高度敏感，很容易出现药物致聋现象，因此注射药物、扇巴掌等会导致出现耳聋。

2. 遗传性耳聋的细胞学机制

哺乳动物的耳蜗由不同类型的细胞组成，这些细胞因其独特的基因表达模式而具有不同的功能。根据基因在耳蜗不同组织或细胞中的表达分布，耳聋基因分为三大类 ：(1) 在听觉毛细胞 （HCs） 中表达的基因； (2) 在支持细胞 （SCs） 中表达的基因；(3) 在血管纹 （SV） 中表达的基因等。

2.1 非综合征型遗传性耳聋（NSHL）

非综合征型遗传性耳聋占遗传性耳聋的70%左右， 最常见的遗传方式的常染色体隐性遗传，大约占比75%-80%；其次为常染色体显性遗传（占比约20%），X-连锁连锁遗传（占比小于2%），线粒体遗传（占比小于1%）。目前为止，有120多个基于被报告与NSHL相关，最常见的是GJB2、STRC、SCL26A4、TECTA等。

2.2 常染色体隐性NSHL（ARNSHL）

通常是语前聋，常表现为所有频率的重度到极重度耳聋。到目前为止，已有78个基因突变被报道与ADNSHL相关，包括GJB2、STRC、SLC26A4、GJB6、TMC1、OTOF、CDH23、MYO6和SYNE4等。

23 常染色体显性NSHL （ADNSHL）

通常是语后聋，其耳聋程度比ARNSHL轻。已有51个耳聋基因被报道，常包括编码电压门控钾离子通道的KCNQ4基因、编码α-tectorin的TECTA基因、WFS1基因和COCH基因的突变。某些ADNSHL在不同频率下有不同程度的听力损失，例如KCNQ4基因突变通常导致高频听力损失，而WFS1基因突变患者则导致低频听力损失。

2.4 X染色体连锁NSHL

该类型占比相对较少，POU3F4、PRPS1、SMPX、AIFM1和COL4A6与X连锁NSHL相关，其中转录因子POU3F4的突变是最常见的致聋原因。

2.5 线粒体NSHL

线粒体12S核糖体核糖核酸 （rRNA） 的A1555G突变和C1494T突变是线粒体遗传模式，该突变不会直接引起的听力损失，而是该线粒体基因的突变会导致患者对氨基糖苷类抗生素非常敏感，从而在注射该类药物时会出现听力损失。

3. 综合征型耳聋（SHL）

综合征型耳聋常伴有其它的临床表现，包括眼睛、心脏、肾脏、神经系统、皮肤、骨骼等，占遗传性耳聋的30%，以Pendred综合征、Usher综合征 （USH） 和Waardenburg综合征 （WS） 最为著名。

3.1 Usher综合征

在40种影响视力的听力损失中，高达50%是由Usher综合征引起，以感音神经性耳聋、视网膜色素变性和前庭功能障碍等为主要临床特征，每10万人有3.5 ~ 6.2人患病。USH分为临床异质性USH和遗传异质性USH。

根据发病年龄、表型严重程度和前庭功能是否受影响，临床异质性USH可细分为三种临床分类：USH1、USH2和USH3。

对于遗传异质性，每种亚型的USH可归因于多个基因突变——USH1 （MYO7A、USH1C、CDH23、PCDH15、USH1G和CIB2） 、USH2 （USH2A、ADGRV1和WHRN） 和USH3 （CLRN1），这些基因编码的蛋白质在内耳耳蜗和前庭以及视网膜的光感受器细胞中表达，从而USH会同时影响听觉和视觉系统。

3.2 Pendred综合征

也称为耳聋-甲状腺综合征，是最常见的常染色体隐性综合征型耳聋之一，患病率约为7.5/100,000。患该综合征的病人临床表现为导水管扩张、前庭功能障碍以及甲状腺肿。目前，已明确Pendred的致病基因有：SLC26A4、FOXI1和KCNJ10，其中大约一半以上的病例与SLC26A4突变相关。

SLC26A4基因编码pendrin蛋白，是一种多功能阴离子交换蛋白，主要表达于内耳和甲状腺，对耳蜗内淋巴和甲状腺细胞的离子稳态至关重要。

3.3 Jervell and Lange-Nielsen综合征（JLNS）

临床表现为心律失常和感音神经性耳聋，患病率为1.6-6 / 1,000,000。目前认为JLNS与两个耳聋基因 KCNQ1（导致JLSN1）和KCNE1（导致JLSN2）突变有关，其中KCNQ1突变较为常见 （约占90%） ，这两个致病基因编码的离子通道蛋白对心脏和耳蜗的功能至关重要。

3.4 Waardenburg综合征（WS）

常表现于常染色体显性遗传，是一种听觉-色素性疾病，患病率为1/42,000。常导致该疾病的基因主要包括EDN3、EDNRB、MITF、PAX3、SNAI2和SOX10等。根据突变基因所伴随的症状将WS分为4种亚型，1型和2型较常见，3型和4型较罕见。

这些基因对黑色素细胞的形成和发育至关重要，因此除听力损失外，WS临床表型也伴随头发、皮肤和眼睛色素沉着丧失。